Ostrołęckie Muzeum zostało powołane do istnienia w grudniu 1975 r. jako Muzeum Okręgowe. Na jego siedzibę, która pozostała niezmieniona, wybrano neoklasycystyczną kamienicę, wybudowaną w latach dwudziestych dziewiętnastego stulecia na potrzeby poczty. Na początku, Muzeum otrzymało do dyspozycji jedynie piętro zabytkowej kamienicy, a całością budynku dysponuje od roku 1980. Pierwsze lata działalności to przede wszystkim intensywne gromadzenie eksponatów i przygotowywanie odpowiedniej bazy.
Muzeum, od samego początku istnienia, otrzymało strukturę wielodziałową. Utworzono następujące działy: etnograficzny, historyczny, sztuki i oświatowy; w 1979 r. dołączono dział archeologiczny. W latach osiemdziesiątych działania towarzystw regionalnych i działaczy społecznych zaowocowały powołaniem kilku filii Muzeum Okręgowego. Były to: Izba Kurpiowska w Kadzidle utworzona w 1979 roku, przekształcona w 1991 roku w skansen Zagroda Kurpiowska; Muzeum Miejskie w Wyszkowie powołane w 1983 roku, zlikwidowane w marcu 2003 roku; Muzeum Historyczne w Przasnyszu powołane w 1983 roku; Izba Kurpiowska w Obrytem w Puszczy Białej również utworzona w 1982 roku, zlikwidowana w 1997 roku.
W latach 1989 – 1992 przeprowadzono remont kapitalny budynku „starej poczty” a także dobudowano w podwórku budynek administracyjny. Pozwoliło to zwiększyć powierzchnię ekspozycyjną oraz poprawiło ogólne warunki pracy. W 1998 roku Muzeum Okręgowe przekształcono w Muzeum Kultury Kurpiowskiej oraz nadano mu nowy statut i regulamin organizacyjny.
Od 1999 roku Muzeum ma nowego organizatora – dotychczasowego wojewodę ostrołęckiego zastąpił Samorząd Województwa Mazowieckiego. W roku 2006 Muzeum Kultury Kurpiowskiej przeszło kolejne ważne zmiany. Trwający od czerwca do listopada generalny remont całkowicie odmienił jego oblicze. Powiększonym salom wystawienniczym nadano nowoczesny, godny XXI wieku wizerunek. Dobudowano także nowe magazyny, które ułatwiają pracownikom dostęp do eksponatów, zmagazynowanych dotychczas poza muzeum. Każdy z magazynów został wyposażony w specjalistyczne regały do przechowywania zbiorów, a stały monitoring wilgotności i temperatury powietrza w magazynach pozwalają na przechowywanie zbiorów muzealnych w idealnych warunkach. Wyposażona w profesjonalny sprzęt pracownia konserwatorska pozwala muzealnikom zadbać o stan eksponatów, oraz daje możliwość lepszego ich zabezpieczenia. Dzięki rozbudowaniu budynku muzeum możliwe było również zadaszenie dziedzińca, który może teraz stanowić miejsce spotkań, koncertów, okolicznościowych imprez i zajęć warsztatowych, a dzięki zainstalowaniu klimatyzacji można go wykorzystywać przez cały rok.
Zbiory Muzeum liczą obecnie ponad 16 tys. muzealiów i powyżej 10 tys. zgromadzonych w muzealnej bibliotece książek (stan na grudzień 2021 r.). Tworzono je poprzez zakupy w desach i antykwariatach, na aukcjach, pozyskiwano od osób prywatnych. Część stanowią przekazy od instytucji i dary od lokalnej społeczności.
Poza zwykłą dla muzeów działalnością wystawienniczą (pięć wystaw stałych i zmieniane co kwartał wystawy czasowe) Muzeum Kultury Kurpiowskiej prowadzi również działalność edukacyjną. Organizowane od kilkunastu lat lekcje i warsztaty muzealne cieszą się dużym, a przy tym rosnącym z roku na rok, zainteresowaniem. Tematyka oferty edukacyjnej nawiązuje do prezentowanych akurat wystaw czasowych lub – jak w przypadku zajęć etnograficznych i historycznych – jest aktualna przez cały rok.